Esketamina: qué es, de dónde viene y por qué es el psicodélico que menos ruido hace (y más aprobaciones tiene)

Introducción

Cuando se habla de «la revolución psicodélica» en psiquiatría, casi todo el foco mediático va al MDMA y a la psilocibina. Sin embargo, la sustancia que de verdad lleva más tiempo aprobada, con más pacientes tratados y con menos titulares es la esketamina. Es, a día de hoy, el único derivado de una sustancia disociativa/psicodélica con aprobación regulatoria plena tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea. Y aun así, sigue siendo la gran desconocida. Vamos a repasar qué es exactamente, de dónde viene y qué dice —con matices— la evidencia sobre ella.

¿Qué es la esketamina?

La esketamina (también escrita S-ketamina o (S)-ketamina) es el enantiómero S de la ketamina. Para quien no venga de química: muchas moléculas existen en dos formas especulares, como una mano izquierda y una derecha —idénticas en composición, pero orientadas de forma opuesta en el espacio—. La ketamina «normal» que se usa en anestesia desde los años 60 es en realidad una mezcla racémica, es decir, a partes iguales de sus dos enantiómeros: la esketamina (S) y la arketamina (R). La esketamina es, literalmente, la mitad de esa molécula, aislada y purificada.

Esa diferencia no es solo académica: la esketamina tiene una afinidad entre tres y cuatro veces mayor por el receptor NMDA que la ketamina racémica, lo que se traduce en mayor potencia a dosis más bajas. Se comercializa bajo dos marcas según su uso: Ketanest, como anestésico, y Spravato, como antidepresivo —esta segunda es la que ha generado todo el interés reciente—.

Cómo actúa

A diferencia de los antidepresivos clásicos (ISRS, tricíclicos), que actúan principalmente sobre la serotonina o la noradrenalina y tardan semanas en hacer efecto, la esketamina funciona como antagonista no competitivo del receptor NMDA, un tipo de receptor del glutamato —el principal neurotransmisor excitador del cerebro—. Al bloquear este receptor, se desencadena una cascada que incluye un aumento en la liberación de glutamato y la activación de vías de señalización relacionadas con la plasticidad sináptica y la neurogénesis (formación de nuevas conexiones neuronales). Es un mecanismo completamente distinto al de cualquier antidepresivo anterior, lo que explica por qué puede funcionar en pacientes que no han respondido a los tratamientos convencionales, y por qué su efecto puede notarse en horas en lugar de semanas.

Para qué está aprobada

• Depresión resistente al tratamiento (DRT): en pacientes que no han respondido a al menos dos antidepresivos distintos, siempre combinada con un antidepresivo oral, nunca en monoterapia en su indicación original.
• Trastorno depresivo mayor con ideación o comportamiento suicida agudo: aprobación ampliada por la FDA en 2020.
• Se administra en aerosol nasal, en centros certificados, bajo un programa de vigilancia estricta (REMS en EE. UU.), con un periodo de observación obligatorio de al menos dos horas tras cada dosis por el riesgo de sedación y disociación.

Historia: de un sustituto de la PCP a un fármaco psiquiátrico de primera línea

1962: nace como alternativa más segura

La historia empieza, en realidad, con la ketamina completa, no con su forma aislada. En 1962, el químico estadounidense Calvin Stevens, en los laboratorios Parke-Davis, sintetizó la ketamina buscando un sustituto más seguro de la fenciclidina (PCP), el anestésico disociativo que se usaba entonces pero que provocaba alucinaciones intensas y prolongadas durante la recuperación de los pacientes. La ketamina lograba un efecto anestésico similar con una toxicidad menor, aunque sin eliminar del todo ese componente disociativo.

Vietnam y la generalización médica

Los laboratorios Parke-Davis la comercializaron en 1965 (bajo nombres como Ketalar) y su gran ventaja quedó demostrada poco después en el campo de batalla: durante la guerra de Vietnam, la ketamina se usó masivamente para anestesiar a soldados heridos, porque, a diferencia de otros anestésicos, apenas deprime la función respiratoria, lo que permitía tratar a los heridos sin necesidad de tener siempre un respirador disponible. Hoy sigue en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS, y es una de las pocas sustancias con esa combinación de historial militar, uso hospitalario universal y, más tarde, reputación de droga de discoteca.

De «Special K» a las clínicas de psiquiatría

A finales de los años 60 y, sobre todo, a mediados de los 80 con la explosión de la música techno, la ketamina se popularizó fuera del hospital como droga recreativa disociativa, conocida como «Special K». Fue precisamente en ese contexto recreativo donde empezaron a documentarse, de forma anecdótica primero y clínica después, sus efectos antidepresivos rápidos y potentes —una observación que llevaría, décadas más tarde, a que psiquiatras académicos empezaran a investigarla formalmente para la depresión resistente, mucho antes de que existiera una versión purificada y aprobada.

La aprobación de Spravato (2019)

El salto regulatorio llegó el 5 de marzo de 2019, cuando la FDA aprobó Spravato (esketamina en aerosol nasal, de Janssen/Johnson & Johnson) para la depresión resistente al tratamiento, tras una recomendación favorable de dos comités asesores. En 2020, la aprobación se amplió a pacientes con depresión mayor e ideación o comportamiento suicida agudo. En España, la AEMPS la autorizó en el último trimestre de 2022, y su uso está restringido a centros específicamente habilitados, casi siempre en el ámbito hospitalario o en clínicas psiquiátricas certificadas.

Europa y España: aprobada, pero con un camino más largo hacia la financiación

En Europa, la historia regulatoria y la historia de la financiación pública no son la misma cosa, y ese matiz es justo el que suele faltar en los resúmenes generales sobre esketamina.

La aprobación europea (2019)

La Comisión Europea aprobó Spravato el 18 de diciembre de 2019, siguiendo la opinión favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), para el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento en adultos, siempre en combinación con un ISRS o un IRSN. La autorización se basó en un programa de ensayos con más de 1.600 pacientes, con cinco estudios de fase III (tres a corto plazo, uno de retirada aleatorizada para evaluar el mantenimiento del efecto, y uno de seguridad a largo plazo). Según esos datos, aproximadamente el 70% de los pacientes tratados respondió al fármaco, con reducciones de síntomas superiores al 50% en la escala MADRS ya desde el segundo día de tratamiento.

España: aprobado, pero no financiado hasta casi tres años después

Aquí está el dato que muchas veces se pasa por alto: aunque Spravato tenía autorización europea desde 2019, el Sistema Nacional de Salud español tardó casi tres años en decidirse a pagarlo. La Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos (CIMP) rechazó la financiación en una primera votación el 16 de diciembre de 2021, alegando «incertidumbres respecto a su valor terapéutico» y el impacto presupuestario que tendría en el SNS. Hubo, según los propios profesionales implicados en la negociación, más de una negativa antes de la decisión final.

No fue hasta finales de 2022 cuando el Ministerio de Sanidad dio finalmente luz verde al precio y reembolso del fármaco. El psiquiatra Josep Antoni Ramos-Quiroga (jefe de Psiquiatría del Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona), que participó como asesor en esas negociaciones, apuntó a una posible explicación del retraso: «el estigma que acompaña a la salud mental, que no es solo social, también es sanitario». El coste no es menor: en Estados Unidos, un tratamiento completo puede rondar los 16.000 euros, y fuera del sistema público en España el precio por pulverizador es de 312,95 euros.

Cómo se financia hoy (y quién puede acceder)

La financiación pública en España es más restrictiva que la indicación europea original: se limita a pacientes adultos (18-74 años) con trastorno depresivo mayor resistente que no hayan respondido al menos a tres estrategias distintas con antidepresivos —no solo dos, como en la ficha técnica europea—, siendo al menos una de ellas una estrategia de combinación o potenciación. El tratamiento debe pactarse con objetivos realistas y no plantearse como indefinido, y su administración exige siempre un centro hospitalario o de día habilitado, con supervisión médica directa.

Los datos de consumo real confirman que su uso sigue siendo minoritario y muy controlado: en 2023, el gasto en esketamina en todo el Sistema Nacional de Salud fue de aproximadamente 7,77 millones de euros, y en Castilla y León, por ejemplo, solo 111 pacientes fueron tratados entre enero de 2023 y agosto de 2024. Los contratos públicos de suministro siguen renovándose —el Servicio Vasco de Salud (Osakidetza) adjudicó un contrato de más de 12 millones de euros en diciembre de 2025—, lo que confirma que, pese a las dudas iniciales, el fármaco se ha consolidado como parte (minoritaria pero estable) del arsenal terapéutico hospitalario en España.

Lo que hay que saber antes de idealizarla: la controversia real

Como en todo lo que tratamos con rigor, hay que decirlo con claridad: la aprobación de Spravato no estuvo exenta de polémica, y sigue sin estarlo. Algunos puntos que cualquier lector informado debería conocer:

• La aprobación de la FDA se basó en solo dos ensayos con resultados positivos, de un total de cinco estudios clínicos, varios de los cuales no lograron diferenciarse del placebo de forma estadísticamente significativa. Erik Turner, antiguo revisor de la propia FDA, señaló públicamente esta debilidad tras la aprobación.
• Una revisión sistemática de 10 ensayos controlados con placebo (1.772 pacientes) encontró un efecto moderado el primer día de tratamiento, que se diluía hasta ser estadísticamente insignificante entre los días 4 y 28.
• En el ensayo comparativo con quetiapina (otro fármaco usado en depresión resistente), la diferencia a favor de la esketamina fue estadísticamente significativa pero clínicamente modesta (2-3 puntos en una escala de 60), con relevancia clínica incierta.
• Entre el 70% y el 87% de los pacientes que reciben esketamina experimentan algún efecto adverso —disociación, sedación, mareos, aumento de la presión arterial—, frente al 45-64% en el grupo placebo.
• Los ensayos que sustentaron la aprobación fueron financiados y ejecutados por la propia farmacéutica (Janssen), algo habitual en el desarrollo de fármacos pero que exige, como con cualquier medicamento nuevo, una lectura con cautela hasta que haya más datos independientes.

Nada de esto invalida el mecanismo ni el potencial de la esketamina —de hecho, la ketamina intravenosa «off-label» (fuera de ficha técnica), con más historial de uso y en muchos casos resultados más robustos y duraderos según revisiones recientes, sigue siendo preferida por bastantes psiquiatras especializados frente a Spravato—. Pero conviene entender que «aprobado por la FDA» no equivale automáticamente a «eficacia contundente y sin discusión»: es, como con tantos fármacos psiquiátricos, una historia de beneficios reales pero modestos, con un perfil de seguridad que exige supervisión estricta.

Artículos y lecturas recomendadas

Para quien quiera profundizar más allá de este resumen, estas son referencias sólidas, con posturas distintas entre sí —lo cual, para un tema con este nivel de matices, es lo más honesto que podemos ofrecer—:

• «Esketamine (Spravato), entre el entusiasmo y la suspicacia» — Farmacia Las Fuentes. Un repaso claro y en español de la controversia inicial en torno a la aprobación de 2019, incluyendo el proceso regulatorio y las dudas sobre seguridad.
• «Spravato: Esketamine Nasal Spray Controversy Storms Ahead» — Dra. Lori Calabrese. Perspectiva de una psiquiatra que sí prescribe esketamina en su práctica, pero que expone con honestidad las críticas de otros especialistas (incluyendo la de un antiguo revisor de la FDA) y explica por qué en su clínica prefieren la ketamina IV en muchos casos.
• «Esketamina (Spravato) para la depresión tras el fracaso de varios antidepresivos» — Boletín Fármacos / Salud y Fármacos. El análisis más riguroso y detallado en español sobre los datos de los ensayos clínicos, con las cifras exactas de eficacia y sus limitaciones metodológicas.
• Informe de Posicionamiento Terapéutico de esketamina, IPT-85/2022 — AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios). El documento oficial que evalúa la evidencia disponible antes de autorizar el fármaco en España: imprescindible si quieres la fuente primaria en lugar de un resumen periodístico.
• «Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor» — revisión científica (PMC/NCBI) sobre por qué la arketamina (el otro enantiómero, el que NO se comercializa) podría tener efectos antidepresivos más potentes y duraderos que la esketamina en estudios preclínicos, un dato que apunta a que la historia de esta molécula todavía no está cerrada.
• «Ketamina: historia, efectos y peligros» — Sirius. Un buen resumen, con perspectiva de reducción de daños, sobre la historia completa de la ketamina desde su síntesis hasta su uso recreativo, útil para entender el contexto del que salió la versión purificada que hoy se receta.